Сулодексид как средство защиты эндотелия и подавления тромбоза при COVID-19

В статье приведен обзор работ, описывающих механизмы развития патологического процесса у больных, пораженных коронавирусом SARS-CoV-2. Проанализированы работы, показывающие, что основным фактором в развитии коронавирусной инфекции COVID-19 является повреждение эндотелия и эндотелиального гликокаликса. Именно вызываемое вирусом воспаление эндотелия приводит к нарушению функционирования сосудистой системы и к развитию коагулопатии. Методом сканирующей электронной микроскопии и поточной цитофлуориметрии мы показали, что у больных COVID-19 (средняя тяжесть поражения, КТ2) выявляется значительная десквамация эндотелиоцитов (концентрация циркулирующих в крови клеток эндотелия составляет 300–400 клеток в миллилитре при норме не выше 10 клеток в миллилитре). Такая десквамация должна обусловливать обнажение провоспалительной и тромбогенной субэндотелиальной поверхности, что, как следствие, приводит к развитию тромботических нарушений системы кровообращения. Таким образом, естественно пытаться противодействовать развитию болезни, защищая от повреждения эндотелиальный гликокаликс. Весьма перспективным в этом отношении представляется препарат сулодексид, представляющий собой получаемую из слизистой оболочки тонкой кишки свиней смесь быстрой фракции гепарина (80%) и элемента гликокаликса дерматан сульфата (20%). Этот препарат способен значительно уменьшать воспалительный процесс, защищать от повреждения гликокаликс и эндотелий, уменьшая, таким образом, степень тромбообразования у больных коронавирусной инфекцией COVID-19, что облегчает течение болезни и способствует улучшению ее исхода. Приведенные в обзоре экспериментальные данные, хотя и получены на недостаточно большом количестве больных, позволяют считать сулодексид перспективным средством, обеспечивающим защиту эндотелия и подавление тромбоза при COVID-19.

1. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017.

2. Wiersinga W.J., Rhodes A., Cheng A.C., Peacock S.J., Prescott H.C. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020;324(8):782–793. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12839.

3. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507–513. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

4. Prabakaran P., Xiao X., Dimitrov D.S. A model of the ACE2 structure and function as a SARS-CoV receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2004;314(1):235–241. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2003.12.081.

5. Zaim S., Chong J.H., Sankaranarayanan V., Harky A. COVID-19 and multi-organ response. Curr Probl Cardiol. 2020;45(8):100618. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2020.100618.

6. Маев И.В., Шпектор А.В., Васильева Е.Ю., Манчуров В.Н., Андреев Д.Н. Новая коронавирусная инфекция COVID19: экстрапульмональные проявления. Терапевтический архив. 2020;(8):4–11. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.08.000767.

7. Kochi A.N., Tagliari A.P., Forleo G.B., Fassini G.M., Tondo C. Cardiac and arrhythmic complications in patients with COVID-19. J Сardiovasc Еlectrophysiol. 2020;31(5):1003–1008. https://doi.org/10.1111/jce.14479.

8. Zheng Y.-Y., Ma Y.-T., Zhang J.-Y., Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):259–260. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5.

9. Lee I.-C., Huo T.-I., Huang Y.-H. Gastrointestinal and liver manifestations in patients with COVID-19. J Chin Med Assoc. 2020;83(6):521–523. https://doi.org/10.1097/JCMA.0000000000000319.

10. Batlle D., Soler M.J., Sparks M.A., Hiremath S., South A.M., Welling P.A., Swaminathan S. Acute kidney injury in COVID-19: emerging evidence of a distinct pathophysiology. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1380–1383. https://doi.org/10.1681/ASN.2020040419.

11. Portolés J., Marques M., López-Sánchez P., de Valdenebro M., Muñez E., Serrano M.L. et al. Chronic kidney disease and acute kidney injury in the COVID-19 Spanish outbreak. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(8):1353–1361. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa189.

12. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):428–430. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1.

13. Ellul M.A., Benjamin L., Singh B., Lant S., Michael B.D., Easton A. et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol. 2020;19(9):767–783. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30221-0.

14. Yachou Y., El Idrissi A., Belapasov V., Ait Benali S. Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: Understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020;41(10):2657–2669. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04575-3.

15. Baig A.M. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499–501. https://doi.org/10.1111/cns.13372.

16. Pons S., Fodil S., Azoulay E., Zafrani L. The vascular endothelium: the cornerstone of organ dysfunction in severe SARS-CoV-2 infection. Crit Сare. 2020;24(1):1–8. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03062-7.

17. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M., Andermatt R., Zinkernagel A.S. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417–1418. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

18. O’Sullivan J.M., Mc Gonagle D., Ward S.E., Preston R.J., O’Donnell J.S. Endothelial cells orchestrate COVID-19 coagulopathy. Lancet Haematol. 2020;7(8):e553–e555. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30215-5.

19. Воробьев П.А., Момот А.П., Зайцев А.А., Елыкомов В.А., Сычев Д.А., Краснова Л.С. и соавт. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при инфекции COVID-19. Терапия. 2020;(5):25–34. https://doi.org/10.18565/therapy.2020.5.25-34.

20. Зайратьянц О.В. (ред.). Патологическая анатомия COVID-19. Атлас. М.; 2020. 140 с. Режим доступа: https://mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/%D0%9F%D0%B0%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%BC%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9%20%D0%B0%D1%82%D0%BB%D0%B0%D1%81%2023.06.2020%20-%202.pdf.

21. Guervilly C., Burtey S., Sabatier F., Cauchois R., Lano G., Abdili E. et al. Circulating endothelial cells as a marker of endothelial injury in severe COVID-19. J Infect Dis. 2020;222(11):1789–1793. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa528.

22. Moussa M.D., Santonocito C., Fagnoul D., Donadello K., Pradier O., Gaussem P. et al. Evaluation of endothelial damage in sepsis-related ARDS using circulating endothelial cells. Intensive Care Med. 2015;41(2):231–238. https://doi.org/10.1007/s00134-014-3589-9.

23. Mancuso P., Gidaro A., Gregato G., Raveane A., Cremonesi P., Quarna J. et al. Circulating endothelial progenitors are increased in COVID-19 patients and correlate with SARS-CoV-2 RNA in severe cases. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2744–2750. https://doi.org/10.1111/jth.15044.

24. Бурячковская Л.И., Мелькумянц А.М., Ломакин Н.В., Антонова О.А., Ермишкин В.В. Повреждение сосудистого эндотелия и эритроцитов у больных COVID-19. Consilium Medicum. 2021;(6):469–476. https://doi.org/10.26442/20751753.2021.6.200939.

25. Melkumyants A., Buryachkovskaya L., Lomakin N., Antonova O., Serebruany V. Mild COVID-19 and Impaired CellEndothelial Crosstalk: Considering Long-Term Antithrombotics and Vascular Protection? Thromb Haemost. 2021. https://doi.org/10.1055/a-1551-9911.

26. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288(5789):373–376. https://doi.org/10.1038/288373a0.

27. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehmel M., Haverich A., Welte T., Laenger F. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis and angiogénesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432.

28. Ince C., Mayeux P.R., Nguyen T., Gomez H., Kellum J.A., Ospina-Tascón G.A. et al. The endothelium in sepsis. Shock. 2016;45(3):259–270. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000473.

29. Teijaro J.R., Walsh K.B., Cahalan S., Fremgen D.M., Roberts E., Scott F. et al. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell. 2011;146(6):980–991. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.015.

30. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annи Rev Biomed Eng. 2007;9:121–167. https://doi.org/10.1146/annurev.bioeng.9.060906.151959.

31. Alphonsus C.S., Rodseth R.N. The endothelial glycocalyx: a review of the vascular barrier. Anaesthesia. 2014;69(7):777–784. https://doi.org/10.1111/anae.12661.

32. Zhang X., Sun D., Song J.W., Zullo J., Lipphardt M., Coneh-Gould L., Goligorsky M.S. Endothelial cell dysfunction and glycocalyx – A vicious circle. Matrix Biol. 2018;71–72:421–431. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.01.026.

33. Frati-Munari A.C. Medical significance of endothelial glycocalyx. Arch Cardiol Mex. 2013;83(4):303–312. https://doi.org/10.1016/j.acmx.2013.04.015.

34. Becker B.F., Jacob M., Leipert S., Salmon A.H., Chappell D. Degradation of the endothelial glycocalyx in clinical settings: searching for the sheddases. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(3):389–402. https://doi.org/10.1111/bcp.12629.

35. Henrich M., Gruss M., Weigand M.A. Sepsis-induced degradation of endothelial glycocalix. Scientific World Journal. 2010;10:917–923. https://doi.org/10.1100/tsw.2010.88.

36. Yamaoka-Tojo M. Endothelial glycocalyx damage as a systemic inflammatory microvascular endotheliopathy in COVID19. Biomed J. 2020;43(5):399–413. https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.08.007.

37. Yamaoka-Tojo M. Vascular endothelial glycocalyx damage in COVID-19. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9712. https://doi.org/10.3390/ijms21249712.

38. Hoppensteadt D.A., Fareed J. Pharmacological profile of sulodexide. Int Angiol. 2014;33(3):229–235. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24936531.

39. Ofosu F.A. Pharmacological actions of sulodexide. Semin Thromb Hemost. 1998;24(2):127–138. https://doi.org/10.1055/s-2007-995831.

40. Lauver D.A., Lucchesi B.R. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan. Cardiovasc Drug Rev. 2006;24(3–4):214–226. https://doi.org/10.1111/j.1527-3466.2006.00214.x.

41. Munari A.C., Cantu S.O., Huet N.E., Alfaro M.A. Could Sulodexide be Helpful in COVID-19? Cardiol. 2021;4(1):1040. Available at: https://meddocsonline.org/annals-of-cardiology-and-vascular-medicine/could-sulodexide-be-helpfulin-COVID-19.pdf.

42. Li T., Liu X., Zhao Z., Ni L., Liu C. Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model. Oncotarget. 2017;8(53):91350. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20518.

43. Suminska-Jasinska K., Polubinska A., Ciszewicz M., Mikstacki A., Antoniewicz A., Breborowicz A. Sulodexide reduces senescence-related changes in human endothelial cells. Med Sci Monit. 2011;17(4):CR222. https://doi.org/10.12659/msm.881719.

44. Masola V., Zaza G., Onisto M., Lupo A., Gambaro G. Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects. Int Angiol. 2014;33(3):243–254. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24936533.

45. Mannello F., Ligi D., Canale M., Raffetto J.D. Sulodexide down-regulates the release of cytokines, chemokines, and leukocyte colony stimulating factors from human macrophages: role of glycosaminoglycans in inflammatory pathways of chronic venous disease. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(1):173–185. https://doi.org/10.2174/1570161111666131126144025.

46. Coccheri S., Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug Des Devel Ther. 2014;8:49–65. https://doi.org/10.2147/DDDT.S6762.

47. Adiguzel C., Iqbal O., Hoppensteadt D., Jeske W., Cunanan J., Litinas E. et al. Comparative anticoagulant and platelet modulatory effects of enoxaparin and sulodexide. Clin Appl Thromb Hemost. 2009;15(5):501–511. https://doi.org/10.1177/1076029609338711.

48. Эрлих А.Д. Антикоагулянты и антиагреганты в эпоху COVID-19. Атеротромбоз. 2021;(1):58–66. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-11-1-58-66.

49. Gonzalez-Ochoa A.J., Raffetto J.D., Hernández A.G., Zavala N., Gutiérrez O., Vargas A., Loustaunau J. Sulodexide in the treatment of patients with early stages of COVID-19: a randomized controlled trial. Thromb Haemost. 2021;121(7):944–954. https://doi.org/10.1055/a-1414-5216.