Осталось ли место для варфарина после появления прямых оральных антикоагулянтов?

После появления прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) применение антагонистов витамина К (АВК) стало более редким, но тем не менее существуют заболевания, при которых они остаются незаменимыми препаратами. Настоящий обзор посвящен АВК и тем заболеваниям, при которых эти препараты могут применяться. В статье сравнивается механизм действия АВК и ПОАК, рассматриваются методы контроля за терапией АВК. Среди заболеваний безальтернативного применения АВК следует упомянуть механические протезы клапанов сердца, фибрилляцию предсердий у больных митральным стенозом средней и тяжелой степени, антифосфолипидный синдром. Еще одним показанием к назначению антикоагулянтов является тромбоз левого желудочка. У пациентов, переживших инфаркт миокарда, осложнившийся тромбозом левого желудочка, лечение антикоагулянтами следует продолжать до 6 мес. с повторным визуализирующим контролем. С этой целью с успехом применяется варфарин. В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать рутинное использование ПОАК у пациентов с КлКр менее 25–30 мл/мин, и в рутинной практике основным антикоагулянтом у подобных пациентов остается варфарин. Прямые оральные антикоагулянты практически не изучены у т. н. особых групп пациентов: больных с врожденными тромбофилиями и редкими локализациями тромбозов. Подобных пациентов практически не было в рандомизированных исследованиях и об эффективности ПОАК у них известно очень мало, поэтому на сегодняшний день варфарин остается основным препаратом для их лечения. Несмотря на то что ПОАК потеснили АВК у больных неклапанной ФП, не нужно забывать, что именно АВК мы обязаны доказательствам эффективности антикоагулянтов у больных ФП. В статье рассматриваются фармакогенетика варфарина применительно к данным РФ, а также практически важный вопрос о возможности возобновления антикоагулянтов у больных с имевшим место кровотечением, кроме того, в статье приводятся результаты собственных исследований.

1. Fuster V., Rydén L.E., Asinger R.W., Cannom D.S., Crijns H.J., Frye R.L. et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol. 2001;38(4):1231–1266. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01587-x.

2. Wan Y., Heneghan C., Perera R., Roberts N., Hollowell J., Glasziou P. et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1(2):84–91. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.108.796185.

3. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., Granger C.B., Kappetein A.P., Mack M.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369(13):1206–1214. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1300615.

4. Kalra A., Raza S., Jafry B.H., King H.E., Lahorra J.A., Svensson L.G. et al. Off-label use of direct oral anticoagulants in patients receiving surgical mechanical and bioprosthetic heart valves. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e211259. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1259.

5. Kamisato C., Furugohri T., Morishima Y. A direct thrombin inhibitor suppresses protein C activation and factor Va degradation in human plasma: Possible mechanisms of paradoxical enhancement of thrombin generation. Thromb Res. 2016;141:77–83. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.03.005.

6. Guimaraes H.P., Lopes R.D., de Barros E. Silva P.G.M., Liporace I.L., Sampaio R.O., Tarasoutchi F. et al. Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and a bioprosthetic mitral valve. N Engl J Med. 2020;383(22):2117–2126. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029603.

7. Pibarot P., Dumesnil J.G. Prosthetic heart valves: selection of the optimal prosthesis and long-term management. Circulation. 2009;119(7):1034–1048. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778886.

8. Vahanian A., Beyersdorf F., Praz F., Milojevic M., Baldus S., Bauersachs J. et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease: Developed by the Task Force for the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2022;75(6):524. https://doi.org/10.1016/j.rec.2022.05.006.

9. Connolly S.J., Karthikeyan G., Ntsekhe M., Haileamlak A., El Sayed A., El Ghamrawy A. et al. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2022;387(11):978–988. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2209051.

10. Pengo V., Ruffatti A., Legnani C., Gresele P., Barcellona D., Erba N. et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8(2):237–242. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x.

11. Galli M. The antiphospholipid triangle. J Thromb Haemost. 2010;8(2):234–236. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03689.x.

12. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A., Hunt B.J., Escudero A., Cuadrado M.J., Hughes G.R. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphospholipid syndrome: analysis of a series of 66 patients treated with oral anticoagulation to a target international normalized ratio of 3.5. Arch Intern Med. 2002;162(10):1164–1169. https://doi.org/10.1001/archinte.162.10.1164.

13. Pengo V., Denas G., Zoppellaro G., Jose S.P., Hoxha A., Ruffatti A. et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365–1371. https://doi.org/10.1182/blood-2018-04-848333.

14. Ordi-Ros J., Saez-Comet L., Perez-Conesa M., Vidal X., Riera-Mestre A., Castro-Salomó A. et al. Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphospholipid syndrome: a randomized noninferiority trial. Ann Intern Med. 2019;171(10):685–694. https://doi.org/10.7326/M19-0291.

15. Reeder G.S., Lengyel M., Tajik A.J., Seward J.B., Smith H.C., Danielson G.K. Mural thrombus in left ventricular aneurysm: incidence, role of angiography, and relation between anticoagulation and embolization. Mayo Clin Proc. 1981;56(2):77–81. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7464234.

16. Keeley E.C., Hillis L.D. Left ventricular mural thrombus after acute myocardial infarction. Clin Cardiol. 1996;19(2):83–86. https://doi.org/10.1002/clc.4960190203.

17. Turpie A.G., Robinson J.G., Doyle D.J., Mulji A.S., Mishkel G.J., Sealey B.J. et al. Comparison of high-dose with low-dose subcutaneous heparin to prevent left ventricular mural thrombosis in patients with acute transmural anterior myocardial infarction. N Engl J Med. 1989;320(6):352–357. https://doi.org/10.1056/NEJM198902093200604.

18. Levine G.N., McEvoy J.W., Fang J.C., Ibeh C., McCarthy C.P., Misra A. et al. Management of Patients at Risk for and With Left Ventricular Thrombus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2022;146(15):e205–e223. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001092.

19. Ha J.T., Neuen B.L., Cheng L.P., Jun M., Toyama T., Gallagher M.P. et al. Benefits and harms of oral anticoagulant therapy in chronic kidney disease: a systematic review аnd meta-analysis. Ann Intern Med. 2019;171(3):181–189. https://doi.org/10.7326/M19-0087.

20. Mavrakanas T.A., Samer C.F., Nessim S.J., Frisch G., Lipman M.L. Apixaban pharmacokinetics at steady state in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2017;28(7):2241–2248. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090980.

21. Janczak D.T., Mimier M.K., McBane R.D., Kamath P.S., Simmons B.S., Bott-Kitslaar D.M. et al. Rivaroxaban and apixaban for initial treatment of acute venous thromboembolism of atypical location. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):40–47. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.10.007.

22. Warkentin T.E., Pai M., Linkins L.A. Direct oral anticoagulants for treatment of HIT: update of Hamilton experience and literature review. Blood. 2017;130(9):1104–1113. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-778993.

23. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131(7):492–501. https://doi.org/10.7326/0003-4819-131-7-199910050-00003.

24. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.

25. Mikheeva Yu.A., Kropacheva E.S., Ignat’ev I.V., Bulytova Yu.M., Ramenskaia G.V., Sychev D.A. et al. Cytochrome P4502C9(CYP2C9) gene polymorphism and safety of therapy with warfarin. Kardiologiia. 2008;48(3):52–57. (In Russ.) Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18429757.

26. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L., Whirl-Carrillo M., Stein C.M., Scott S.A. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397–404. https://doi.org/10.1002/cpt.668.

27. Panchenko E., Kropacheva E., Dobrovolsky A., Titaeva E., Zemlyanskaya O., Trofimov D. et al. CYP2C9 and VKORC1 genotyping for the quality of long-standing warfarin treatment in Russian patients. Pharmacogenomics J. 2020;20(5):687–694. https://doi.org/10.1038/s41397-020-0157-2.

28. Кропачева Е.С., Землянская О.А., Панченко Е.П., Добровольский Е.П., Кривошеева Е.Н. Безопасность длительной терапии варфарином: частота кровотечений и клинические предикторы их развития (результаты проспективного 15-летнего наблюдения). Атеротромбоз. 2017;(1):145–162. Режим доступа: https://www.aterotromboz.ru/jour/article/view/117.

29. Кропачева Е.С., Землянская О.А., Кривошеева Е.Н., Панченко Е.П. Возобновление антикоагулянтной терапии и риск развития прогноз-определяющих событий у больных фибрилляции предсердий, перенесших большое кровотечение (по данным РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии РЕГАТА-2). Терапевтический архив. 2022;(12).