АДДИТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ БЕЛКОВ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА И УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ФАКТОР РИСКА ТРОМБОЗОВ

Цель. Изучить взаимосвязь уровня гомоцистеина в сыворотке крови и ткани молочной железы с носительством отдельных SNP (single nucleotide polymorphism) генов системы фолатного обмена у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы. Методы и результаты. Обследовано 182 пациентки в Забайкалье, страдающих пролиферативными заболеваниями молочной железы. В группу контроля вошли 144 женщины, не имеющие онкологических заболеваний. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови и супернатанте гомогената ткани молочной железы оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Генотипирование для выявления полиморфизма MTHFRС677T, MTHFRА1298C, MTRA2756G и MTRRA66G проводилось методом полимеразной цепной реакции с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени. В ходе молекулярно-генетического тестирования у больных с пролиферативными заболеваниями молочной железы было установлено: 1) отсутствие явной ассоциации носительства генетического полиморфизма MTHFRС677T, MTHFRА1298C, MTRA2756G и MTRRA66G с концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови, однако при этом зарегистрирована сравнительная гипергомоцистеинемия, и в меньшей степени у пациенток с доброкачественными образованиями молочной железы; 2) наиболее высокое содержание гомоцистеина в крови у больных раком молочной железы, генотип которых характеризовался сочетаниями полиморфных аллелей MTR2756G х MTRR66G; 3) аллель MTR2756A и генотип MTHFR1298AC, особенно их комбинация MTHFR1298AC x MTR2756A, повышают риск развития доброкачественных образований молочной железы; 4) влияние рисковых аллелей MTR2756G и MTRR66G на концентрацию гомоцистеина в опухолевой ткани молочной железы. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об определенном вкладе изученных полиморфизмов, особенно их аддитивного эффекта, как в развитие пролиферативных заболеваний молочной железы, так и в возможное потенцирование протромботических эффектов у данных больных на фоне опухолевой прогрессии и нарушений метаболизма гомоцистеина.

1. Brose K.M.J., Lee A.Y.Y. Cancer-associated thrombosis: prevention and treatment. Curr Oncol. 2008; 15(suppl 1): 58–67. PMC2216419.

2. Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of Venous thromboembolism in Patients with Cancer: A systematic Review and Meta-Analysis. PLoS med. 2012; 9(7): e1001275. doi:10.1371/journal.pmed.1001275.

3. Ouyang S., Li Y., Liu Z. et al. Association between MTR A2756G and MTRR A66G polymorphisms and maternal risk for neural tube defects: a meta-analysis. Gene. 2013; 515(2): 308-12. doi:10.1016/j.gene.2012.11.070.

4. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2018. 250 с. ISBN 978-5-85502-234-6. / Malignant tumors in Russia in 2016 (incidence and mortality). ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. M.: FSU P.A. Herzen MnIoI, branch of FSBU P.A. Herzen FMIZ Health care of Russia, 2018. 250 p. ISBN 978-5-85502-234-6.

5. Марковский А.В., Страмбовская Н.Н., Терешков П.П. Молекулярно-генетические и сывороточные маркеры нарушений фолатного обмена у больных пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(2): 50–55. doi:10.21294/18144861-2017-16-2-50-55. / Markovsky A.V., Strambovskaya N.N., Tereshkov P.P. Molecular-genetic and serum markers of folate metabolism deficiency in patients with proliferative breast disease and breast cancer. Siberian Journal of Oncology. 2017; 16(2): 50–55. doi:10.21294/18144861-2017-16-2-50-55.

6. Khan U.T., Walker A.J., Baig S. et al. Venous thromboembolism and mortality in breast cancer: cohort study with systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2017; 17(1): 747. doi:10.1186/s12885-017-3719-1 .

7. Zhloba A.A., Blashko E.L. Liquid chromatographic determination of total homocysteine in blood plasma with photometric detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004; 800(1-2): 275-280. PMID: 14698266.

8. Raijmakers M.T.M., Steegers E.A.P., Peters W.H.M. Glutathione s-transferases and thiol concentrations in embryonic and early fetal tissues. Human reproduction. 2001; 16(11): 2445–2450. PMID: 11679536.

9. Шилова А.Н., Шкода О.С., Ломиворотов В.В. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов метаболизма фолиевой кислоты с риском развития рака легкого, рака предстательной железы, рака молочной железы и рака матки. Российский онкологический журнал. 2017; 22(4): 203-208. doi: 10.18821/1028-9984-2017-22-4-203-208. / Shilova A.N., Shkoda O.S., Lomivorotov V.V. et al. Association of the folate metabolism genes with the risk for lung, prostate, breast and uterine cancer. russian Cancer Journal. 2017; 22(4): 203-208. doi:10.18821/1028-9984-2017-22-4-203-208.

10. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002; 1: 65–71. / Barkagan Z.S., Kostyuchenko G.I., Kotovshchikova E.F. Hyperhomocysteinemia as independent risk factor of blood vessels lesion andthrombosing. Pathology of circulation and heart surgery. 2002; 1: 65–71.

11. Foy P., Moll S. Thrombophilia: 2009 Update. Curr Treat Options Cardio med. 2009; 11(2): 114-128. https://doi.org/10.1007/s11936-009-0012-x.

12. Pasta L., Pasta F., D’Amico M. PAI-1 4G-4G, MtHFR 677tt, V Leiden 506Q, and Prothrombin 20210A in splanchnic Vein thrombosis: Analysis of Individual Patient Data From three Prospective studies. J Clin Exp Hepatol. 2016 Mar; 6(1): 10-4. doi: 10.1016/j.jceh.2015.11.002.

13. Falvella F.S., Cremolini C., Miceli R. et al. Variant alleles in factor V, prothrombin, plasminogen activator inhibitor-1, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of thromboembolism in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab. Pharmacogenomics J. 2017; 17(4): 331-336. doi:10.1038/tpj.2016.22.

14. Zhao M., Wang X. et al. Homocysteine and stroke Risk: Modifying effect of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Folic Acid Intervention. Stroke. 2017; 48(5): 1183–1190. doi:10.1161/STROKEAHA.116.015324.

15. Yates Z., Lucock M. Interaction between common folate polymorphisms and B-vitamin nutritional status modulates homocysteine and risk for a thrombotic event. Mol Genet Metab. 2003; 79(3): 201-213. https://doi.org/10.1016/s1096-7192(03)00093-3.

16. Naushad S.M., Jain Jamal M.N., Prasad C.K. Relationship between methionine synthase, methionine synthase reductase genetic polymorphisms and deep vein thrombosis among south Indians. Clin Chem Lab Med. 2008; 46(1): 73-79. doi:10.1515/CCLM.2008.021.

17. Harmon D.L., Shields D.C., Woodside J.V. et al. Methionine synthase D919G polymorphism is a significant but modest determinant of circulating homocysteine concentrations. Genet Epidemiol. 1999; 17(4): 298-309. doi:10.1002/(SICI)1098-2272(199911)17: 4<298: : AID-GePI5>3.0.Co, 2-V.

18. Ray J.G. Hyperhomocysteinemia: no longer a consideration in the management of venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med. 2008; 14(5): 369-373. doi:10.1097/MCP.0b013e328307ee38.

19. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MtHFR and risk of venous thrombosis a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb Haemost. 2005; 3: 292-299. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01141.x.