БЫСТРЫЕ ТЕМПЫ НАСЫЩЕНИЯ ВАРФАРИНОМ—ПРЕДИКТОР РАЗВИТИЯ ЧРЕЗМЕРНОЙ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ. МОДЕРНИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА

В статье на основании данных проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, проанализированы основные факторы, определяющие безопасность подбора поддерживающей дозы препарата. Выявлено, что достижение первого значения МНО ≥2,0 на 3–5-е сут. начала терапии варфарином достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥4,0). На основании оценки генотипа выявлена зависимость темпов насыщения варфарином от носительства аллельных вариантов CYP2C9 и VKORC1. Показано,  что быстрые темпы достижения антикоагулянтного эффекта в подавляющем большинстве случаев связаны с носительством «неблагоприятного генотипа» (аллельных вариантов CYP2C9 *2/*2, или *3/*3, или 2/*3, или аллельного варианта АА VKORC1, или одновременного носительства двух гетерозиготных полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1). Учитывая полученные результаты, авторами сделан вывод о высокой практической значимости проведения исследования крови на МНО на 3–5-е сут. от начала терапии. На основании проведенного дискриминантного анализа выявлен клинический предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции, обусловленной передозировкой варфарина, — терапия амиодароном. Полученные данные легли в основу модификации существующего алгоритма подбора дозы варфарина.

1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Российский кардиологический журнал. , 2014, №4. Приложение 3.

2. Camm A.J., Lip G.Y.H., Raffaele De Caterina ESC GUIDELINES 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association fibrillation. European Heart Journal, 2012; , 33: 2719–2747.

3. Guyatt GH1, Akl EA, Crowther M et al American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. Chest, 2012, Feb; , 141 (2 Suppl): 7S-47S.

4. Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the invitro and human data. Pharmacogenetics, 2002; 2: 251–63.

5. Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. «Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose.» N Engl J Med. 2005; 352(22): 2285–93.

6. Sconce EA1, Khan TI, Wynne HA et al The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. Blood, 2005; 106(7): 2329–33.

7. Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, et al. A genomewide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009; 5(3): e1000433.

8. Панченко Е.П., Михеева Ю.А., Сычев Д.А. с соавт. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования). Кардиологический Вестник. 2008, №2. Том III (XV): 38–44.

9. Cooper GM, Johnson JA, Langaee TY et al A genomewide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose. Blood. 2008; 112(4): 1022–7.

10. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. «Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy).» G Ital Cardiol., 1997; , 27(3): 231-43.

11. Gorter JW. «Major bleeding during anticoagulation after cerebral ishemia: patterns asnd risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ishemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups». Neurology, 1999; 53(6): 1319–27.

12. Fihn SD, McDommel M, Matin D et al. «Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Followup Study Groop». Ann Intern Med, 1993; 118(7): 511–20.

13. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Isobel D. Walker, MD, FRCP, FRCPath; R. Campbell Tait, BSc, FRCP, MRCPath. «Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation» . Arch Inter Med, 2001,Vol. 161 (№17).

14. Van dar Meer FJ, Rosendaal FR, vad den Broucke JP et al. «Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors». Arch Inter Med. 1993; 153: 1557—1562.

15. Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, et al. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol, 2010; 55: 2804–2812.

16. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. A randomized and clinical effectiveness trial comparing two pharmacogenetic algorithms and standard care for individualizing warfarin dosing (CoumaGen-II). Circulation, 2012; 125: 1997–2005.

17. Sofya Pchelina, Olga Sirotkina, Anastasiya Taraskina et al. The frequency of cytochrome p4502C9 genetic variants in Russian population and their associations with individual sensitivity to warfarin therapy. Thrombosis Research, (2005), 115: 199–203.

18. Загорская В.Л., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С., Михеева Ю.М., Емельянов Н.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П., Кукес В.Г. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 — новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов. Клиническая фармакология и фармакоэкономика, 2008, №1: 29–33.

19. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. с соавт. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Российский кардиологический журнал, 2004, №6: 24–31.

20. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. с соавт. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9(CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология, 2008, №3, 77–83.

21. McDonald MG, Au NT, Wittkowsky AK, Rettie AE. Warfarin-amiodarone drug-drug interactions: determination of [I](u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolites. Clin Pharmacol Ther, 2012; 91(4): 709–1.

22. Heimark LD1, , Wienkers L, , Kunze K, et al The mechanism of the the interaction interaction between between amiodarone amiodarone and and warfarin warfarin in humans. Clin Pharmacol Ther. Clin Pharmacol Ther, 1992; 51(4): 398–407.

23. Holbrook AM1, Pereira JA, Labiris R, et al Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. Arch Intern Med, 2005; 165(10): 1095–106.

24. Flaker G, Lopes RD, Hylek E et al Amiodarone, anticoagulation, and clinical events in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol. J Am Coll Cardiol, 2014; 64(15): 1541–50.