ИННОВАЦИЯ В МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: СТИМУЛЯТОР РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ — РИОЦИГУАТ

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) часто диагностируется на поздней стадии заболевания при низком функциональном классе легочной гипертензии III или IV (ВОЗ), приводит к тяжелой правожелудочковой недостаточности и летальному исходу. «Золотым стандартом» лечения пациентов с ХТЭЛГ является легочная тромбэндартерэктомия (ЛТЭЭ). После оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации правого желудочка. Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая легочная гипертензия после проведенной ЛТЭЭ. Cовременные исследования направлены на изучение фундаментальных терапевтических мишеней и создание новых лекарственных препаратов, воздействующих на ранее установленные мишени. Нарушение продукции оксида азота играет важную роль в патогенезе ХТЭЛГ, что обусловлено мощным вазодилатирующим действием, цитопротективным, антипролиферативным, противовоспалительным и антиагрегационным эффектами. Риоцигуат — первый представитель нового класса лекарственных препаратов — стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Риоцигуат доказал эффективность во II фазе клинических исследований. В исследовании СHEST-1 (The Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase — Stimulator Trial) III фазы участвовал 261 пациент с неоперабельной формой ХТЭЛГ или персистирующей /рецидивирующей ЛГ после ЛТЭЭ, ранее не получавших ЛАГ-специфические препараты. Дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ) к 16-й нед. увеличилась в среднем на 39 м в группе риоцигуа- та по сравнению с снижением в среднем на 6 м в группе плацебо. Отмечалось значительное снижение NT-proBNP по сравнению с исходными данными (плацебо- корригируемые средние значения -444 пг/мл, 95% ДИ -843 до -45). Статистически значимое снижение ЛСС (-246 дин*c*cм-5) было выявлено в группе риоцигуата по сравнению с плацебо. 237 пациентов, завершивших участие в исследования CHEST-1, были включены в длительное исследование CHEST-2. К 12-й нед. у 129 пациентов наблюдался прирост Д6МХ, в среднем составивший 63 м (± 64 м) от исходных значений исследования CHEST-1. К 1-му году исследования CHEST-2 Д6МХ увеличилась до +59 ± 58 м в группе пациентов, ранее принимавших риоцигуат (n = 114), +37 ± 69 м у пациентов, ранее находившихся в группе плацебо (n = 58). К 1-му году ФК улучшился/стабилизировался/ухудшился у 50/45/4% пациентов в бывшей группе риоцигуата (n = 117) и 39/59/2% соответственно у пациентов в бывшей группе плацебо (n = 59). Выживаемость больных к 1 году наблюдения составила 97%, и уровень пациентов без клинического ухудшения составил 88%. Ко 2-му году наблюдения в исследовании СHEST-2 по сравнению с исходными данными CHEST-1 наблюдалось увеличение среднего значения ± CО Д6МХ на +50 ± 68 м (n = 162). Ко 2-му году наблюдения ФК по ВОЗ улучшился/стабилизировался/ухудшился у 39/58/3% пациентов (n = 172; март 2014 г.). Ко 2-му году выживаемость составила 93%, у 15 пациентов (10%) была начата комбинированная ЛАГ-специфическая терапия.

1. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. J Am CollCardiol, 2013, 62(Suppl): 92-99.

2. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мартынюк Т.В., Волков А.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив, 2014, 9: 4–23.

3. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493-537.

4. Легочная гипертензия. Под ред. И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк. М.: Практика, 2015. С. 563-605.

5. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2001, 345: 1465-72.

6. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Чернявский А.М., Мершин К.В., Данилов Н.М., Матчин Ю.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, 2015, 35-44.

7. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Riociguat (Adempas): Management of Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, 2015 Jul.

8. Wilkens H, Lang I, Behr J et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol, 2011, 154: 54-60.

9. Freed DH, Thomson BM, Berman M et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141: 383-387.

10. Lang IM. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. EurRespir Rev, 2009, 18: 24-28.

11. Mayer E, Jenkins D, Lindner J et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141: 702-710.

12. Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 2011, 364: 351-360.

13. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1995, 333: 214-21.

14. Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylatecyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation, 2011, 123: 2263-2273.

15. Leuchte HH, Schwaiblmair M, Baumgartner RA, Neurohr CF, Kolbe T, Behr J. Hemodynamic response to sildenafil, nitric oxide, and iloprost in primary pulmonary hypertension. Chest, 2004, 125: 580-586.

16. Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alij C. Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble GuanylateCyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension. Chem Med Chem, 2009 May 11, 4(Issue 5): 853-865.

17. Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylatecyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009, 33: 785-92.

18. Lang M et al. The soluble guanylatecyclase stimulator riociguat ameliorates pulmonary hypertension induced by hypoxia and SU5416 in rats. BMC Pharmacology, 2011, 11(Suppl 1): P43.

19. Evgenov OV, Ichinose F, Evgenov NV, Gnoth MJ, Falkowski GE et al. Soluble guanylatecyclase activator reverses acute pulmonary hypertension and augments the pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in awake lambs. Circulation, 2004, 110: 2253-2259.

20. Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Dony E, Beuerlein K et al. Activation of soluble guanylatecyclase reverses experimental pulmonary hypertension and vascular remodeling. Circulation, 2006 Jan 17, 113 (2): 286-295.

21. Ghofrani HA et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J, 2010, 36: 792-799.

22. Ghofrani HA et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 319-29.

23. Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J, 2015 May, 45(5): 1293- 302.

24. Minai OA, Bonner N, Mathai SC, Busse D et al. Assessment Of Patient-Reported Health Status In Chronic Thromboembolic Pulmonary Arterial Hypertension Patients Treated With Riociguat: 2-Year Results From The Chest-2 Extension Study. Value Health, 2015 Nov, 18(7): A398-9.

25. Hoeper MM, McLaughlin VV, Dalaan AM, Satoh T, GaliП N. Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med, 2016 Apr, 4 (4): 323-36.

26. Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani H-A et al. Late￾breaking abstract: Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): 2-year results from the CHEST-2 long-term extension. Eur Respir J, 2014 Sep, 44(Suppl 58). Link: http://erj.ers- journals.com/content/44/ Suppl_58/P1802.