ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ABCB1 И CES1 НА УРОВНИ РАВНОВЕСНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ ДАБИГАТРАНА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ КОЛЕННОГО СУСТАВА

Пероральные антикоагулянты широко применяются для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава [1]. Генетические особенности пациентов влияют на эффективность и безопасность антикоагулянтов [2]. Дабигатран этексилат является прямым ингибитором тромбина, используемым в качестве профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в Европе и России [3]. В данном исследовании оценивалось влияние полиморфизма генов ABCB1 и CES1 на пиковую и остаточную концентрацию дабигатрана у ортопедических пациентов. Материал и методы: в исследование включено 30 пациентов в возрасте от 43 до 77 лет после оперативного лечения – эндопротезирования коленного сустава. Все пациенты получали дабигатрана этексилат в дозе 220 мг/сут для профилактики ВТЭО. Генотипирование по полиморфизму генов ABCB1 и CES1 проводилось с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Проводилось определение пиковой и остаточной концентрации дабигатрана методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты: обнаружено, что генотип ТТ полиморфизма С3435Т гена MDR1 ассоциируется с более высокой пиковой концентрацией дабигатрана, чем генотип CC (р < 0,1). Для полиморфизма rs2244613 гена CES1 статистически значимые результаты получены у пациентов моложе 60 лет (p < 0,05). При анализе комбинации гаплотипов по двум полиморфизмам выявлено, что наиболее часто встречающееся сочетание гаплотипов CC (rs1045642) ABCB1 / CT (rs2244613) CES1 достоверно связано с более высокой пиковой концентрацией дабигатрана по сравнению с совокупностью остальных комбинаций гаплотипов (p = 0,002). Выводы: при обследовании когорты пациентов, получающих дабигатран для профилактики ВТЭО в период эндопротезирования крупных суставов, подтверждено, что SNPs С3435Т ABCB1 и rs2244613 CES1 могут играть важную роль в изменении концентрации дабигатрана. Данных за влияние SNP ABCB1 rs4148738 на пиковую концентрацию дабигатрана не получено.

1. Шевченко Ю.Л. и др. Комплексная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. Медицинский совет, 2014, 2: 8–12

2. Буркова Т.В., Гончарова И.А. Генетические факторы, влияющие на эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013, 12(3): 89–94.

3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология, 2015, 4(2)./ The Russian clinical guidelines for diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic events (VTEE). Flebologiya, 2015, 4 (2).

4. Борисов Д.Б., Киров М.Ю. Эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов: эпидемиологические аспекты и влияние на качество жизни. Экология человека, 2013, 8: 52–57.

5. Дьяков И. Новые оральные антикоагулянты – место на отечественном фармацевтическом рынке. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники, 2014, 11: 42–43.

6. Кузьмин И.И., Ахтямов И.Ф., Сорокин В.А. Тромбоэмболические осложнения при эндопротезировании тазобедренных суставов. Гений ортопедии, 2004, 4: 63–68.

7. Божкова С.А. Особенности выбора антикоагулянтов для профилактики венозных тромбозов и эмболий после крупных ортопедических операций: взгляд клинического фармаколога. Травматология и ортопедия России, 2011, 1(59): 1–6.

8. Котельников М.В. Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении тромбозов : международные рекомендации и реальная клиническая практика. Лечебное дело, 2012, 4: 20–37

9. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса. 2016. 34 с.

10. Курдюков И.Д. и др. «Эстеразный статус» организма при воздействии токсических веществ и фармпрепаратов. Токсикологический вестник, 2012, 6: 6–12.

11. Lockridge O, Quinn DM. 4.14 –Esterases. Comprehensive Toxicology (Second Edition). 2010: 243–273.

12. Сычев Д.А., Крюков А.В., Терещенко О.В. Фармакогенетические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2017, 13(3): 416–21

13. Pare G et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation, 2013, 127(13): 1404–1412.

14. Liesenfeld KH et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost, 2011, 9(11): 2168–2175.

15. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost, 2009, 15(Suppl 1): 9–16.

16. Гиляров М.Ю. Дабигатран: как выбрать оптимальную дозу в реальной клинической практике? Вестник аритмологии, 2012, 69: 77–0.

17. Shi J et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem. Pharmacol., 2016, 119: 76–84.

18. Zhu HJ et al. Role of carboxylesterase 1 and impact of natural genetic variants on the hydrolysis of trandolapril. Biochem Pharmacol, 2009, 77(7): 1266–1272.

19. Zhu HJ, Markowitz JS. Activation of the antiviral prodrug oseltamivir is impaired by two newly identified carboxylesterase 1 variants. Drug Metab Dispos, 2009, 37(2): 264–267.

20. Dimatteo C et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res Elsevier Ltd, 2016, 144: 1–5.

21. Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Роль гликопротеина-Р в рациональной фармакотерапии в кардиологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2013, 9(6): 701–07

22. Воробьева Н.М., Панченко Е.П. Дабигатрана этексилат – новый пероральный антикоагулянт для лечения венозных тромбоэмболических осложнений. Атеротромбоз, 2014, 1: 50–58