ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ (ОБЗОР)

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) является серьезным и потенциально опасным для жизни побочным эффектом проводимой гепаринотерапии. Это опосредованный антителами процесс, приводящий к активации тромбоцитов, повышению прокоагулянтных характеристик крови и, как результат, угрожающему конечностям и опасному для жизни тромбозу. Венозные тромбозы при этом случаются чаще, чем артериальные, особенно распространены тромбозы глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии. Смертность от осложнений гепаринотерапии происходит с частотой 20–30% случаев. Диагностика ГИТ затруднена. Такие основные симптомы, как тромбоцитопения и тромбообразование, крайне неспецифичны и могут присутствовать у онкологических больных и больных с кардиохирургическими патологиями без воздействия гепарина. У женщин вероятность развития ГИТ в 2 раза выше, чем у мужчин. В данном обзоре описываются патогенез, клинические особенности, современные методы диагностики, факторы риска для возникновения этого грозного осложнения гепаринотерапии, приведен обзор наиболее частых в применении препаратов для лечения ГИТ, даны современные клинические рекомендации для разных групп пациентов.

1. Watson H., Davidson S., Keeling D. Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition. Br J Haematol. 2012;159:528–40. doi: 10.1111/bjh.12059.

2. Seigerman M., Cavallaro P., Itagaki S., Chung I., Chikwe J. Incidence and outcomes of heparin-induced thrombocytopenia in patients undergoing cardiac surgery in North America: An analysis of the nationwide inpatient sample. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2014;28:98–102. doi: 10.1053/j.jvca.2013.07.021.

3. Glance L. G., Blumberg N., Eaton M., Lustik S. J., Osler T. M., Wissler R. et al. Preoperative thrombocytopenia and postoperative outcomes after noncardiac surgery. Anesthesiology. 2014;120: (1) 62–75. doi: 10.1097/ALN.0b013e3182a4441f.

4. Matthai W. H. Thrombocytopenia in Cardiovascular Patients. Diagnosis and Management. Chest. 2005;127:46–52.

5. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120:179–84. doi: 10.1159/000339789.

6. Кречетова А. В., Галстян Г. М., Васильев С. А. Система свертывания крови при сепсисе. Гематология и трансфузиология. 2010;55 (5):20–34.

7. Kelton J. G., Warkentin T. E. Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective. Blood. 2008;112:2607–16. doi.org/10.1182/blood-2008-02–078014.

8. Warkentin T. E., Kelton J. G. A 14-year study of heparininduced thrombocytopenia. Am J Med. 1996;101 (5):502–7. doi.org/10.1016/S0002–9343 (96) 00258–6.

9. Selleng K., Warkentin T. E., Greinacher A. Heparininduced thrombocytopenia in intensive care patients. Crit. Care Med. 2007;35 (4):1165–76. doi: 10.1097/01.CCM.0000259538.02375. A5.

10. Ivascu N. S., Fitzgerald M., Ghadimi K., Patel P., Evans A. S., Goeddel L. A. et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a review for cardiac anesthesiologists and intensivists. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2019;33 (2):511–520. doi: 10.1053/j.jvca.2018.10.035.

11. Martel N., Lee J., Wells P. S. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and lowmolecular-weight heparin thromboprophylaxis: a metaanalysis. Blood. 2005;106:2710–5. doi:10.1182/blood-2005-04–1546.

12. Warkentin T. E., Levine M. N., Hirsh J. et al. Heparininduced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995;332:1330–1335. doi:10.1056/NEJM199505183322003.

13. Warkentin T. E., Greinacher A., Koster A., Lincoff A. M. Treatment and prevention of heparininduced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:340–380. doi.org/10.1378/chest.08–0677.

14. Warkentin T. E., Kelton J. G. Temporal aspects of heparin-induced рrombocytopenia. N Engl J Med. 2001;344:1286–92. doi: 10.1056/NEJM200104263441704.

15. Salter B. S., Weiner M. M., Trinh M. A., Heller J., Evans A. S., Adams D. H., Fischer G. W. Heparin-induced thrombocytopenia: A comprehensive clinical review. J Am Coll Cardio. 2016;67:2519–32. doi.org/10.1016/j.jacc.2016.02.073.

16. Sun X., Hill P. C., Taylor-Panek S. L., Corso P. J., Lindsay J. Heparin-induced thrombocytopenia in contemporary cardiac surgical practice and experience with a protocol for early identification. Am J Cardiol. 2016;117:305–9. doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.10.047.

17. Prince M., Wenham T. Heparin-induced thrombocytopenia. Postgrad Med J. 2018;94:453–457. doi: 10.1136/postgradmedj-2018–135702.

18. Cuker A. Management of the multiple phases of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2016;116:835–42. doi: 10.1160/TH16-02–0084.

19. Марченко И. А., Шиян А. В., Андреева А. С. Современные методы лабораторной диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Медицинский совет. 2017;12:189–95.

20. Warkentin T. E. Clinical picture of heparininduced thrombocytopenia. In: Warkentin T. E., Greinacher A. (Eds.). Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York: Marcel Dekker Inc; 2001:43–86.

21. Bleasel J. F., Rasko J. E. J., Rickard K. A., Richards G. Acute adrenal insufficiency secondary to heparin-induced thrombocytopenia-thrombosis syndrome. Med J Aust. 1992;157: 192–193.

22. Caprini J. A. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care. Dis Mon. 2005;51:70–78. doi:10.1016/j.disamonth.2005.02.003.

23. Cuker A., Arepally G., Crowther M. A., Rice L., Datko F., Hook K., Propert K. J., Kuter D. J., Ortel T. L., Konkle B. A., Cines D. B. The HIT Expert Probability (HEP) Score: A novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost. 2010;8:2642–50. doi: 10.1111/j.1538–7836.2010.04059.x.

24. Lillo-Le Louet A.., Boutouyrie P., Alhenc-Gelas M., Le Beller C., Gautier I., Aiach M., Lasne D. Diagnostic score for heparin-induced thrombocytopenia after cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost. 2004;2:1882–8. doi: 10.1111/j.1538–7836.2004.00949.x.

25. Lo G. K., Juhl D., Warkentin T. E., Sigouin C. S., Eichler P., Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost. 2006;4:759–65. doi.org/10.1111/j.1538–7836.2006.01787.x.

26. Cuker A., Arepally G. M., Chong B. H., Cines D. B., Greinacher A., Grue Y. et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced hrombocytopenia. Blood advances. 2018;2:3360–3392. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024489.

27. Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) in 2011: an epidemic of overdiagnosis. Thromb Haemost. 2011;106 (6): 993–94. doi: 10.1160/TH11-09–0677.

28. Warkentin T. E. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Br. J. Haematol. 2003;121 (4):535–55.

29. Семиголовский Н. Ю., Вавилова Т. В., Кащенко В. А., Семиголовский С. Н., Сапегин А. А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями. Медицинский совет. 2018;5:110–16.

30. Дуткевич И. Г., Сухомлина Е. Н., Селиванов Е. А. Основы клинической гемостазиологии. СПб.: ООО ИПК Коста. 2010:144.

31. Greinacher A., Amiral J., Dummel V., Vissac A., Kiefel V., Mueller-Eckhardt C. Laboratory diagnosis of heparinassociated thrombocytopenia and comparison of platelet aggregation test, heparininduced platelet activation test, and platelet factor 4/heparin enzyme-linked immunosorbent assay. Transfusion. 1994;34:381–5. doi.org/10.1046/j.1537–2995.1994.34594249047.x.

32. Nagler M., Bachmann L. M., ten Cate H., ten Cate-Hoek A. Diagnostic value of immunoassays for heparin-induced thrombocytopenia: A systematic review and meta-analysis. Blood. 2016;127:546–57. doi: 10.1182/blood-2015-07–661215.

33. Pouplard C., May M. A., Iochmann S., Amiral J, Vissac A. M., Marchand M., Gruel Y. Antibodies to platelet factor 4-heparin after cardiopulmonary bypass in patients anticoagulated with unfractionated heparin or a low-molecular-weight heparin: Clinical implications for heparininduced thrombocytopenia. Circulation. 1999;99:2530–6.

34. Selleng S., Malowsky B., Itterman T., Bagemühl J., Wessel A., Wollert H. G. et al. Incidence and clinical relevance of anti-platelet factor 4/heparin antibodies before cardiac surgery. Am Heart J. 2010;160:362–9. doi: 10.1016/j.ahj.2010.05.026.

35. Everett B. M., Yeh R., Foo S. Y., Criss D., Van Cott E. M., Laposata M. et al. Prevalence of heparin/platelet factor 4 antibodies before and after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2007;83:592–7. doi: 10.1016/j.athoracsur.2006.09.040.

36. Selleng S., Malowsky B., Strobel U., Wessel A., Ittermann T., Wollert H. G. et al. Early-onset and persisting thrombocytopenia in post-cardiac surgery patients is rarely due to.heparin-induced thrombocytopenia, even when antibody tests are positive. J

37. Thromb Haemost. 2010;8:30–6. doi:10.1111/j.1538–7836.2009.03626.x.

38. Minet V., Dogne J. M., Mullier F. Functional assays in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia: A review. Molecules. 2017;22 (4):1–24. doi: 10.3390/molecules22040617.

39. Warkentin T. E., Arnold D. M., Nazi I., Kelton J. G. The platelet serotonin-release assay. Am J Hematol. 2015;90:564–72. doi.org/10.1002/ajh.24006.

40. Kelton J. G., Sheridan D., Brain H., Powers P. J., Turpie A. G. et al. Clinical usefulness of testing for a heparin-dependent platelet-aggregating factor in patients with suspected heparin-associated thrombocytopenia. J Lab Clin Med. 1984;103 (4):606–12.

41. Pouplard C., Gueret P., Fouassier M., Ternisien C., Trossaert M., Régina S., et al. Prospective evaluation of the ‘4Ts’ score and particle gel immunoassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2007;5:1373–9. doi: 10.1111/j.1538–7836.2007.02524.x.

42. Левшин Н. Ю., Ройтман Е. В. Новый низкомолекулярный гепарин (Цибор) в комплексе антитромботической профилактики у пожилого пациента. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012;2:55–7.

43. Заклякова Л. В., Овсянникова Е. Г., Китиашвили И. З., Закляков К. К., Орленко О. А., Бурцева Н. Б. и др. Гепарин: современные вопросы терапии. Астраханский медицинский журнал. 2018;13 (1):14–22.

44. Prandoni P., Lensing A. W., Buller H. R., Cogo A., Prins M. H., Cattelan A. M et al. Deep vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N. Engl. J. Med. 1992;327 (16):1128–1133. doi: 10.1056/NEJM199210153271604.

45. Falanga A., Marchetti M., Vignoli A. Clotting mechanisms and cancer: implications in thrombus formation and tumor progression. Clin Adv Hematol Oncol. 2003;1 (11):673–8.

46. Макацария А. Д., Воробьев А. В., Бицадзе В. О. Злокачественные новообразования, тромбофилия, тромбозы. Монография. М.: Триада-Х, РФ. 2008;650:3. Makatsariya A. D., Vorob’ev A. V., Bitsadze V. O.

47. Макацария А. Д., Воробьев А. В. Патогенетические особенности профилактики тромбогеморрагических осложнений у онкологических больных. Медицинский совет. 2016;2:79–85.

48. Галстян Г. М., Колосова И. В., Модел С. В., Троицкая В. В., Орел Е. Б. Гепарининдуцированная тромбоцитопения у онкогематологических больных с миелотоксической тромбоцитопенией. Гематология и трансфузиология. 2015;60

49. (3):53–7.

50. Бокерия Л. А., Затевахин И. И., Кириенко А. И., Андрияшкин А. В., Андрияшкин В. В., Арутюнов Г. П. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9 (4):1–52.

51. Бивалирудин – Официальная инструкция [сайт]. http://www.minclinic.ru/drugs/B/bivalirudin.html.

52. Choxi A. A., Patel P. A., Augoustides J. G., Benitez-Lopez J., Gutsche J. T., Murad H. et al. Bivalirudin for cardiopulmonary bypass in the setting of heparininduced thrombocytopeniya and combined yeart and ridney transplantation-diagnostic and therapeutic Challenges. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017;31 (1):354–64. doi: 10.1053/j.jvca.2016.07.009.

53. Antonijevic N. M., Savic N. B., Perunicic J., Kovac M., Mikovic D., Stanojevic M. et al. Salvage late plasmapheresis in a patient with pulmonary embolism caused by heparin-induced thrombocytopenia primarily resistant to danaparoid sodium and lepirudin. J Clin Apher. 2006;21:252–5. https://doi.org/10.1002/jca.20099.

54. Jaben E. A., Torloni A. S., Pruthi R. K., Winters J. L. Use of plasma exchange in patients with heparin-induced thrombocytopenia: A report of two cases and a review of the literature. J Clin Apher. 2011;26:219–24. doi: 10.1002/jca.20289.

55. Welsby I. J., Um J., Milano C. A., Ortel T. L., Arepally G. Plasmapheresis and heparin reexposure as a management strategy for cardiac surgical patients with heparininduced thrombocytopenia. Anesth Analg. 2010;110:30–5. doi: 10.1213/ANE.0b013e3181c3c1cd.

56. Linkins L. A., Dans A. L., Moores L. K., Bona R., Davidson B. L., Schulman S. et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia. In: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 9th ed. Chest. 2012;141:495–530.

57. Cimo P. L., Moake J. L., Weinger R. S., Ben- Menachem Y. B., Khalil K. G. Heparin-induced thrombocytopenia: Association with a platelet aggregating factor and arterial thromboses. Am J Hematol. 1979;6:125–33.

58. Babcock R. B., Dumper C. W., Scharfman W. B. Heparininduced immune thrombocytopenia. N Engl J Med. 1976;295:237–41. doi:10.1056/NEJM197607292950501.

59. Refaai M. A., Chuang C., Menegus M., Blumberg N., Francis C. W. Outcomes after platelet transfusion in patients with heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2010; (8):1419–21. doi:10.1111/j.1538–7836.2010.03861.x.

60. Cuker A. Management of the multiple phases of heparin-induced thrombocytopenia. Tromb Haemost. 2016;116 (5):835–42. doi: 10.1160/TH16-02–0084.